МЕРОПЕНЕМ
Лекарственная форма: ПОР ДЛЯ Р-РА ДЛЯ В/В ВВЕД
Состав
Состав на 1 флакон:
Активное вещество: меропенема тригидрат в пересчете на меропенем - 0,5 г; 1,0 г. Вспомогательное вещество: натрия карбонат - 0,104 г; 0,208 г.
Описание
порошок от белого до белого с желтоватым оттенком цветаФармакотерапевтическая группа
антибиотик-карбапенемФармакодинамика
Меропенем является антибиотиком-карбапенемом для парентерального введения. Практически не разрушается в почечных канальцах дегидропептидазой-1 (не нуждается в сочетании с циластатином - специфическим ингибитором дегидропептидазы-1). Оказывает бактерицидное действие за счет подавления синтеза клеточной стенки бактерий. Высокая бактерицидная активность меропенема в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется высокой способностью меропенема проникать через клеточную стенку бактерий, высоким уровнем стабильности к большинству бета-лактамаз и значительной аффинностью к различным пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ). Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Для 76 % протестированных видов бактерий соотношение МБК/МИК было 2 или меньше. 'Гесты in vitro показывают, что меропенем действует синергически с различными антибиотиками. В тестах in vitro и in vivo показано. что меропенем обладает постантибиотическим эффектом.
Единственные рекомендуемые критерии чувствительности к меропенему основываются на фармакокинетике препарата и на корреляции клинических и микробиологических данных - диаметр зоны и МИК, определяемые для соответствующих возбудителей.| Категории возбудители | Диаметр зоны (мм) |
| Чувствительный | ≥14 |
| Промежуточный | 12-13 |
| Резистентный | ≤11 |
| Патогенные микроорганизмы | Чувствительность (мг/л) | Резистентность (мг/л) |
| Enterobacteriaceae | ≤2 | > 8 |
| Pseudomonas | ≤2 | >8 |
| Acinetobacter | ≤2 | >8 |
| Streptococcus групп А, В, C, G | ≤2 | > 2 |
| Streptococcus pneumoniae1 | ≤ 2 | > 2 |
| Другие стрептококки | 2 | 2 |
| Enterococcus5 | - | - |
| Staphylococcus2 | Зависит от наличия чувствительности к метициллину | |
| Haemophilus influenzae1 Moraxella catarrhalis | ≤2 | > 2 |
| Neisseria meningitidis2,3 | ≤0,25 | >0,25 |
| Грамположительные анаэробы | ≤2 | > 8 |
| Грамотрицательные анаэробы | ≤2 | > 8 |
| Неспецифические пороговые значения4 | ≤2 | >8 |
Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis1; Staphylococcus aureus2 (метициллин- чувствительный); род Staphylococcus (метициллин-чувствительный), включая Staphylococcus epidermidis; Streptococcus agalactiae группы В; группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes группы A.
Грамотрицательные аэробы: Citrobacter freundii; Citrobacter koseri; Enterobacter aerogenes; Enterobacter cloacae; Escherichia coli; Haemophilus influenzae; Klebsiella oxytoca; Klebsiella pneumoniae; Morganella morganii; Neisseria meningitidis; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Serratia marcescens.
Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringes; Peptoniphilus asaccharolyticus; род Peptostreptococcus (включая P. micros, P. anaerobius, P. magnus).
Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides caccae; Bacteroides fragilis; Prevotella bivia; Prevotella disiens.
Патогенные микроорганизмы, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности: грамположительные аэробы (Enterococcus faecium1), грамотрицательные аэробы (род Acinetobacter, Burkholderia cepacica, Pseudomonas aeruginosa).
Патогенные микроорганизмы с природной резистентностью: грамотрицательные аэробы (Stenotrophomonas maltophilia, Legionella spp.), другие возбудители (Chlamidophila pneumoniae, Chlamidophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae).
1 - возбудители, обладающие промежуточной чувствительностью;
2 - все метициллин-резистентные стафилококки, резистентные к меропенему.Фармакокинетика
После внутривенной (в/в) 30-минутной инфузии в дозах 0,5 г и 1 г максимальные сывороточные концентрации (Сmах) достигаются к концу введения и составляют 23 мкг/мл и 49 мкг/мл, соответственно (абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы для Сmах и площади под кривой "концентрация - время" (AUC) нет). При увеличении дозы с 0,25 г до 2 г плазменный клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин. При в/в болюсном введении в течение 5 минут 0,5 г и 1 г Сmах составляют 52 мкг/мл и 112 мкг/мл, соответственно. Уже через 6 часов после внутривенного введения 0,5 г концентрация мероненема в плазме крови снижается до значений 1 мкг/мл и ниже.
Связывание с белками плазмы примерно 2 %.
Продленная (до 3-х часов) инфузия карбапенемов (в т.ч. меропенема) может привести к оптимизации их фармакокинетических и фармакодинамических параметров. При стандартной 30-минутной инфузии здоровым добровольцам двух доз 0,5 г и 2 г каждые 8 часов значение %Т>МИК (соотношение между периодом времени, когда концентрация препарата превышает минимальную ингибирующую концентрацию для чувствительных микроорганизмов (МИК), и интервалом дозирования; за МИК принято значение, равное 4 мкг/мл) составило, соответственно, 30 % и 58 %. При введении тех же доз методом 5-часовой инфузии каждые 8 часов показатель %Т>МИК увеличился до 43 % и 73 %, соответственно для 0,5 г и 2 г. Средняя плазменная концентрация у здоровых добровольцев после внутривенного болюсного введения 1 г меропенема в течение 10 минут превышала МИК = 4 мкг/мл для 42 % интервала дозирования, но сравнению с 59 % при 3-часовой инфузии той же дозы препарата.
Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в т.ч. в цереброспинальную жидкость пациентов с бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства чувствительных бактерий. При многократном введении меропенема с интервалом в 8 часов пациентам с нормальной функцией почек кумуляции препарата не наблюдается. У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения составляет примерно 1 час.
Около 70 % от введенной дозы выводится почками в неизмененном виде в течение 12 часов, после чего определяется незначительная почечная экскреция. Концентрации меропенема в моче, превышающие 10 мкг/мл, поддерживаются в течение 5 часов после введения 0,5 г препарата. При режимах введения 0,5 г каждые 8 часов или 1 г каждые 6 часов кумуляции меропенема в плазме крови и в моче у добровольцев с нормальной функцией печени не наблюдалось.
Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.
Исследования показали, что фармакокинетика меропенема у детей и у взрослых сходная. Период полувыведения меропенема у детей до 2 лет приблизительно 1,5-2,3 часа, в диапазоне доз 10-40 мг/кг наблюдается линейная зависимость.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина (КК), поэтому необходима коррекция дозы и интервала между введениями.
У пожилых лиц снижение клиренса меропенема коррелирует с возрастным снижением КК. Меропенем выводится при гемодиализе.
Печеночная недостаточность. Заболевания печени не оказывают влияния на фармакокинетику меропенема.
Показания
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные одним или несколькими чувствительными к меропенему возбудителями:
- пневмонии, включая госпитальные пневмонии;
- инфекции мочевыделительной системы;
- инфекции брюшной полости;
- инфекции кожи и мягких тканей;
- инфекции органов малого таза (в т.ч. эндометрит);
- бактериальный менингит;
- септицемия;
- эмпирическая терапия взрослых пациентов с предполагаемой инфекцией с симптомами фебрильной нейтропении в режиме монотерапии или в комбинации с противовирусными тли противогрибковыми препаратами.
Эффективность препарата доказана как в режиме монотерапии, так и в комбинации с друзами антимикробными средствами при лечении полимикробных инфекций.
Противопоказания
Гиперчувствительность к меропенему и/или другим препаратам из руины карбапенемов в анамнезе. Выраженная гиперчувствительность (анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любому антибактериальному средству, имеющему бета-лактамную структуру (в т.ч. к пенициллинам и цефалоспорипам). Детский возраст до 3 месяцев.
С осторожностью
Одновременное назначение с потенциально нефротоксичными препаратами; воспалительные заболевания толстой кишки в анамнезе (особенно язвенный колит, псевдомембранозный колит).Беременность и лактация
Применение препарата при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Меропенем в незначительных количествах проникает в грудное молоко. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Способы применения и дозы
Внутривенно (в/в) болюсно или иифузионно.
Дозы и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа, тяжести инфекции и состояния пациента.
Взрослые. Для лечении пневмонии, инфекций мочевыводящих путей, гинекологических инфекций (в т.ч. эндометрит), инфекций кожи и мягких тканей - но 0,5 г внутривенно каждые 8 часов.
Для лечения госпитальной пневмонии, перитонита, при подозрении на бактериальную инфекцию у пациентов с симптомами фебрильной нейтропении, а также септицемии - по 1 г внутривенно каждые 8 часов.
Для лечения менингита рекомендуемая доза - по 2 г, внутривенно инфузионно каждые 8 часов. Безопасность болюсной инъекции дозы 2 г недостаточно изучена.
Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с клиренсом креатинина 50 мл/мин и менее доза должна быть уменьшена следующим образом:
| Клиренс креатинина, (мл/мин) | Доза (% от разовой дозы 0,5 г, 1 г, 2 г) | Частота введении |
| 26-50 | 100% | каждые 12ч |
| 10-25 | 50% | каждые 12ч |
| <10 | 50% | каждые 24 ч |
Меропенем выводится при гемодиализе и гемофильтрации. Рекомендуется, чтобы препарат (в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводился по завершении процедуры гемодиализа с целью восстановления эффективной концентрации меропепема в плазме крови. В настоящее время нет данных об опыте применения меропенема у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе.
Коррекция дозы не требуется у больных с печеночной недостаточностью, пожилых нацистов с нормальной функцией почек или КК более 50 мл/мин.
Дети в возрасте от 3 месяцев до 12 лет: рекомендуемая доза для внутривенного введения 10-20 мг/кг каждые 8 часов, в зависимости от типа, тяжести инфекции, чувствительности выделенного микроорганизма и состояния пациента.
Детям с массой тела более 50 кг следует использовать дозы для взрослых.
При менингите рекомендуемая разовая доза составляет 40 мг/кг, которую вводят путем внутривенной инфузии каждые 8 часов.
Безопасность применения дозы 40 мг/кг в виде болюсной инъекции недостаточно изучена. Опыт применения меропенема у детей с нарушениями функции почек и печени отсутствует.
Способ приготовления и введения раствори препарата:
Для приготовления раствора для внутривенной болюсной инъекции 0,5 г препарата растворяют в 10 мл, 1 г - в 20 мл воды для инъекций (концентрация меропенема в полученном растворе должна составлять 50 мг/мл). Вводят внутривенно медленно в течение 3-5 минут; возможно введение через специальный узел или порт для инъекций системы для в/в инфузий, если пациент получает совместимые с меропенемом жидкости парентерально. Полученный раствор сохраняет стабильность в течение 3 часов при температуре до 25 °С и в течение 16 часов при хранении в холодильнике (2-8 °С).
Для приготовления раствора для внутривенной инфузии 0,5 г или 1 г препарата растворяют в 10 мл воды для инъекций. Полученный раствор переносят во флакон с совместимой инфузионной средой: 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор декстрозы (концентрация меропенема в полученном растворе должна составлять от 1 до 20 мг/мл). Вводят через систему для в/в инфузий в течение не менее 30 минут.Раствор препарата, приготовленный с использованием 0,9 % раствора натрия хлорида сохраняет стабильность в течение 3 часов при температуре до 25 °С и в течение 24 часов мри хранении в холодильнике (2-8 °С). Раствор, приготовленный с использованием 5 % раствора декстрозы, должен быть использован немедленно.
Возможность применения меропенема в режиме продленной (до 3 часов) инфузии базируется на фармакокинетических и фармакодинамических параметрах (см. раздел Фармакокинетика). К настоящему времени данные о клинической эффективности и безопасности режима продленной инфузии ограничены.
Раствор препарата меропенем не должен подвергаться замораживанию.
|
|
Побочные эффекты
Для оценки частоты встречаемости побочных реакций используют следующие критерии: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (от < 1/10 000, включая отдельные сообщения), и "частота неизвестна" (по имеющимся данным определить частоту не представляется возможным).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, диарея, повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы и концентрации билирубина в сыворотке крови; нечасто: запор**, холестатический гепатит**; очень редко: псевдомембранозный колит.
Со стороны системы кроветворения*: часто - тромбоцитоз; нечасто - эозинофилия, тромбоцитопения; редко - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз; очень редко: гемолитическая анемия.
Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, парестезия, обморок**, галлюцинации**, депрессия**, тревожность**, повышенная возбудимость**, бессонница**; редко - судороги.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сыпь, крапивница, кожный зуд; очень редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны иммунной системы: очень редко - ангионевротический отек, проявления анафилаксии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - сердечная недостаточность**, остановка сердца**, тахикардия**, брадикардия**, инфаркт миокарда**, снижение или повышение артериального давления**, тромбоэмболия ветвей легочной артерии**.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови.
Со стороны легких и органов средостения: нечасто - диспноэ**.Прочие: часто - воспаление в месте введения; нечасто - флебит, тромбофлебит, боль в месте введения; редко: вагинальный кандидоз и кандидоз слизистой оболочки полости эта.
* Сообщалось о случаях положительной прямой или непрямой пробы Кумбса, а также случаях снижения частичного тромбоплаетинового времени.
** Причинно-следственная связь с применением меропенема не установлена.
Передозировка
Во время лечения возможна случайная передозировка, особенно у пациентов с нарушениями функции ночек. Лечение: проводят симптоматическую терапию. У пациентов с нарушениями функции почек гемодиализ эффективно удаляет меропенем и его метаболит.
Взаимодействие
Пробенецид снижает почечную экскрецию и вызывает увеличение периода полувыведения и концентрации мероненема в плазме.
Совместный прием карбапенемов и препаратов вальпроевой кислоты приводил к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60-100 % через 2 дня терапии. В связи с быстрым и значительным снижением концентрации вальпроевой кислоты не рекомендуется совместный прием меропенема и препаратов вальпроевой кислоты. Влияние меропенема на степень связи других препаратов с белками плазмы крови или метаболизм не изучалось. Связь меропенема с белками плазмы крови низкая (около 2 %), поэтому взаимодействия с другими лекарственными препаратами, основанного на механизме их вытеснения из связи с белками плазмы, не предполагается.
Нет сведений о развитии неблагоприятных фармакологических взаимодействий между меропенемом и другими препаратами при их совместном приеме. Исследования по изучению взаимодействия меропенема с другими препаратами (за исключением пробенецида) не проводились.
Сообщалось о случаях усиления антикоагулянтного эффекта при совместном приеме непрямых антикоагулянтов (например, варфарина) и антибактериальных препаратов. Риск усиления антикоагулянтного эффекта может зависеть от характера и тяжести инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому оценить влияние антибактериального препарата на увеличение международного нормализованного отношения (МНО) сложно. Во время совместного приема любого антибактериального препарата и непрямого антикоагулянта и некоторое время после его прекращения рекомендуется частый мониторинг МНО.
Особые указания
Опыта применения препарата в педиатрической практике у пациентов с нейтропенией, первичным или вторичным иммунодефицитом нет. Как и при использовании других антибиотиков, при применении меропенема в режиме монотерапии у пациентов, находящихся в критическом состоянии с инфекцией нижних дыхательных путей, вызванной Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное проведение тестов на чувствительность.Как и в случае применения других препаратов, обладающих антимикробным действием, возможен избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. Распространенность приобретенной антибиотикорезистентности различных возбудителей может изменяться в зависимости от региона и с течением времени. Желательно наличие актуальной информант о резистентности распространенных возбудителей в конкретном регионе, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае, если резистентность такова, что эффективность препарата в отношении хотя бы некоторых инфекций становится сомнительной, следует проконсультироваться у экспертов.
В редких случаях при применении меропенема, как и при применении практически всех антибактериальных препаратов, наблюдается развитие псевдомембранозного колита, который может варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Важно помнить о возможности развития псевдомембранозного колита при возникновении диареи на фоне применения меропенема. При подозрении или установленном диагнозе псевдомембранозного колита меропенем следует отменить и назначить соответствующее лечение (метронидазол, ванкомицин per os, энтеросорбенты, инфузионная терапия). В таких случаях нельзя применять лекарственные средства, угнетающие моторику кишечника.
На фоне применения карбапенемов, в т.ч. меропенема, нечасто сообщалось о возникновении судорог. Следует соблюдать осторожность при применении препарата меропенем у пациентов со сниженным порогом судорожной готовности.
Пациенты, имеющие в анамнезе гиперчувствительность к карбапенемам, пенициллинам или др. бета-лактамным антибиотикам, могут проявлять гиперчувствительность к меропенему. Перед началом терапии меропенемом необходимо тщательно опросить пациента, обратив особое внимание на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам в анамнезе. Меропенем должен применяться с осторожностью у пациентов с указаниями в анамнезе на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам (т.е. к иенициллинам и цефалоспоринам). Если возникла аллергическая реакция на меропенем, то необходимо прекратить введение препарата и принять соответствующие меры. Применение препарата меропенем у пациентов с заболеваниями печени должно проводиться под контролем активности трансаминаз и концентрации билирубина.